中评社北京2月9日电／据科技日报报道，KRAS基因结构处的蛋白体积小、表面光滑，像一个闪亮光滑的小球，缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构，一度被药学界公认为是“不可成药”的靶标。
胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，也是实体瘤中致死率最高的癌症类型之一。胰腺癌由于难诊断难治疗，也被称为“癌症之王”。
胰腺癌的一个重要特点是约95%的肿瘤中携带着KRAS基因突变，它是最为依赖KRAS基因突变的肿瘤类型之一。其中，KRAS基因突变上的G12D点位激活突变最为普遍。开发有效的KRAS－G12D抑制剂，是胰腺癌临床药物治疗的迫切需求。
日前，清华大学药学院张永辉教授和湖北大学生命科学学院郭瑞庭教授团队联合开发了一款靶向KRAS－G12D的长效抑制剂TH－Z835，并通过晶体学研究揭示了其独特的双态靶向结构基础。其研究成果近日在线发表于学术期刊《细胞发现》上。
KRAS基因通常“无药可靶”
论文通讯作者张永辉说：“我们在药物研发时，会仔细观察靶标蛋白的结构，寻找能结合两个关键位点的化合物。具有‘深口袋’结构的靶标蛋白是比较理想的，这样药物就可以进入其中，并与多个位点结合，从而发挥药效。但KRAS基因结构处的蛋白体积小、表面光滑，像一个闪亮光滑的小球，缺乏传统小分子药物可以结合的‘深口袋’结构，一度被药学界公认为是‘不可成药’的靶标。此外，它在激活状态下与三磷酸腺苷GTP结合紧密，这增加了抑制激活的KRAS的难度。”
安进公司近期开发了针对KRAS－G12C的抑制剂，可以共价结合突变体第12位半胱氨酸C12，目前已经获得美国食品和药物管理局批准。
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