《中国科学报》：新冠肺炎患者机体出现的免疫反应，是保护性的还是致病性的？有研究提示新冠病毒的抗体依赖性增强作用（ADE），对此您认为这会给疫苗开发和抗体治疗带来怎样的问题？
曹雪涛：感染新冠病毒后，机体早期启动的天然免疫反应起清除病毒的作用，也就是说早期的免疫应答反应肯定是保护性的，因此出现了轻症患者很快痊愈的情形。但是，当免疫过度活化，特别是病毒没控制住（突破了免疫防线），就会导致免疫系统破坏，从而引发过度的炎症反应。过度炎症反应和免疫紊乱会损伤肺部等自身组织，导致免疫病理发生。相较于其他病毒感染7～10天即可产生大量抗体，新冠病毒的抗体产生需要更长的时间。新冠病毒抗体在体内存在多久、能不能起保护作用，尚待进一步研究。目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者体内抗体产生水平较高，但往往中老年人群中发展为重症的较多。
此外，还有两项临床分析称，新冠病毒抗体水平产生越高的人，病程恶化程度越高、比例越大，这提示可能存在新冠病毒ADE效应。因此，新冠病毒抗体的保护性和致病性，都是值得深入研究的，这是疫苗研发和基于抗体治疗需要关注的一个很重要的问题。例如登革热病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效应，其疫苗研发始终存在难题。其实，病毒的疫苗研发和抗体治疗一直面临病毒变异、病毒免疫原性弱导致抗体疗效欠佳、抗体结合后不杀伤病毒反而加强病毒感染ADE效应的挑战。从这方面考虑，需要更多的独立大样本临床研究来证实或排除新冠病毒ADE的可能性。
《中国科学报》：针对重症新冠肺炎患者的细胞因子风暴问题，目前都有哪些治疗方法？
曹雪涛：细胞因子风暴是重症新冠肺炎的一个重要致病因素。IL－6水平升高是严重新冠肺炎合并ARDS患者预后不良的一个指标，中国科大组织的临床试验表明，针对IL－6受体靶向单克隆抗体疗法有效，很多欧洲国家在模仿应用。这提示，中和单克隆抗体对抗其他促炎细胞因子可能也有用，潜在的靶点包括IL－1、IL－17及其各自受体。
此外，细胞因子下游信号元件的小分子抑制剂可能有希望阻止细胞因子风暴相关的免疫反应。针对细胞因子风暴的治疗可以借鉴CART细胞治疗。我们还在重症新冠肺炎患者中观察到补体系统激活，这表明如果使用补体抑制剂，可能会减弱炎症损伤。希望这些方法能被批准用于临床试验，造福患者。
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