如何克服这些挑战呢？答案是制造“细菌机器人”。
聂广军告诉记者，研究团队将大肠杆菌进行了基因改造，经过基因改造的大肠杆菌能在肠道内自己产生并分泌一种带有肿瘤抗原的囊泡——细菌外膜囊泡（OMV），OMV就像卡车一样，会把载有的肿瘤抗原带到肠道上皮屏障下的免疫细胞附近，从而将这些肿瘤抗原传递给免疫系统，激活体内的抗肿瘤免疫反应。聂广军团队把这种按照他们的设计在体内自主工作的大肠杆菌称为“细菌机器人”。
“细菌机器人”是口服类肿瘤疫苗的核心组成，它们能在肠道内不断产生带有肿瘤抗原的OMV。这一方面会引起机体免疫反应抵御肿瘤，但另一方面，不断的免疫刺激也会导致免疫耗竭和耐受。
为消除这个隐患，研究者给肿瘤抗原基因加了一个“响应性开关”，有了这个开关，“细菌机器人”只有在阿拉伯糖（一种糖类物质）存在的情况下，才进行肿瘤抗原基因的表达。这样，就可以通过口服阿拉伯糖的方法对“细菌机器人”的肠道内行为进行控制，让它不至于失控。在动物模型实验中，研究人员在小鼠口服“细菌机器人”24小时后，会给小鼠喝一些“糖水”。
采用口服“细菌机器人”的方式在肠道原位产生带有肿瘤抗原的OMV，不仅解决了上皮屏障难以逾越的问题，也克服了复杂消化道环境带来的困难。“最初，我们采用了直接口服OMV的方式，但发现OMV无法高效地抵达肠道部位，因此才考虑口服‘细菌机器人’的方式。因为，相比OMV，大肠杆菌本身就是肠道定植菌群，耐受程度更高。”聂广军表示。
“不过，这些‘细菌机器人’在肠道内的存活时间是有限的。”聂广军告诉记者，据他们观察，在口服72小时后，这些“细菌机器人”就会被排泄掉或被降解掉；此外，没有阿拉伯糖这种糖类物质存在，“细菌机器人”就和肠道内的其他共生细菌一样。 |
