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阿司匹林发现人之谜——近世首例顶级学术腐败

  前不久,读了一位资深新闻记者写的一篇文章,说新闻报导必须具备5个W,即新闻要素5个W。他还告诫人们,新闻工作者,要按照马克思的教导,根据事实来描写事实,才是“真正的”报刊(1)。其实,在撰写科学论著时,又何尝不关注这5个W!

  我在一篇题为“揭开旷古未闻的两起特大疫情的3个W”文章(注1)的讨论中,指明了何时、何地这两个W,而在一般科技期刊上,这是无需这么做的。

  但是,在剩下来的3个W中,最易于惹是生非的,不是何事、何故,而是第3个W:何人,这也是“揭”文中讨论的旨趣所在。

  在科研工作中,对论文文稿审核与作者姓名排列顺序定位至关重要。这并不限于1958年温江疫情、或2003年SARS事件,而是在处理一切论文著作,尤其撰稿人名次时,必须慎重考虑的问题。处置不当,必然会发生争执,古今中外,概莫能外!原因何在?答曰:这个W是大则涉及个人尊严、荣辱,能否立足社会,以至生存的学术地位问题;小则关乎个人奖赏、升迁,若有失误,必将使人产生一种挥之不去的心病,抱屈终生。

  从科学道德,或职业道德方面来说,综观近世发生的学术腐败,有两例可被列为举世震惊的奇冤。一例一如《陈情表》所述,为1958年四川温江疫情病原体查证工作中发生的欺诈(2)。另一例更为悠远,为1899年发生在德国拜耳药厂关于阿司匹林发现人的百年冤屈(3)。这两例事件虽则都以倡狂诈取他人科研成果为目的,但在计谋及其运用手法上,却截然不同。前者以“乘人之危 巧取豪夺”和通过个人私下暗箱操作、瞒上欺下、一手遮天等伎俩为特征。而后者在德国当时种族歧视气氛的笼罩下,随之又在纳粹种族清洗政策的统治下,不独“暗箭难防”,连“明枪易躲”也失灵了。于是受害的犹太学者只好先是“隐忍不言”。直至1944年,由于国际形势的改变,继则“投书抗辩”(4)。但在他5年后去世以迄今日,拜耳药厂仍然不吭不响、若无其事。这与昨天,即2005年1月27日德国为纪念奥斯威辛集中营解放六十周年举办寄托哀思的特别集会(注2),形成鲜明的对比。总之,和1958年温江事件一样,这是近世发生的两例极为罕见的顶级学术腐败。历史是无情的,在日后,必将会有人勇敢地站出来说话,为他们正名。本文将以阿司匹林发现人为主题阐述此一案例发生的始末。

  阿司匹林一案发生于十九世纪末,至今已有140余年历史的德国拜耳药厂。(注3)

  与其他药品相较,阿司匹林这一百年品牌药品应用广、功效卓著,非但经久不衰,而且“老当益壮”,其适应症有越来越多的趋势,以致日益成为兼有保健和治疗作用、备受称赞的家用常备药。据拜耳提供的资料称,全球年产量约5万吨。

  阿司匹林是水杨酸钠的一种衍生物,其化学名称叫乙酰水杨酸。这在1853年原已由一位法国化学家夏尔?弗雷德里克?热拉尔合成出来。可惜,他于三年后40岁时,死于腹膜炎,未能继续完成他的这一工作。

  至今,对阿司匹林是谁首先发现的说法,都是来自于拜耳药厂的化学家、阿尔布赖希特?施密特(Albrecht Schmidt)在1934年发表的一篇关于工业化学的论著中对阿司匹林所下的注脚(5):“阿司匹林是菲力克斯?霍夫曼(Felix  Hoffmann)的父亲因患风湿症而鼓励他的儿子研制出一种摆脱水杨酸钠不良反应的药物的结果。Hoffmann是拜耳药厂药剂室的化学师。他查阅了文献,找到了乙酰水杨酸的合成方法,然后于1897年8月10日制备出第一份提纯的乙酰水杨酸样品,终于在1899年2月以阿司匹林为注册商标投放市场,并在1900年获得英美专利” 。这短短几行字,遂被公认为发现阿司匹林的解说词,Hoffmann也就成为争相传颂的人物。

  英国《泰晤士报》于1999年2月22日为纪念阿司匹林百年华诞撰写了一篇特别报导,盛赞阿司匹林是拜耳药厂对人类最大的贡献。在配有Hoffmann照片的说明中,该报称:20世纪人们应该感谢他在前人研究的基础上,使阿司匹林的研发工作得以完成。(注5)

  就在发表上述评论的又一年,也是在伦敦,有一位叫瓦尔特?史尼代尔(Walter Sneader)的英国格拉斯哥Strathclyde大学药学科学部的副主任,在《英国医学杂志》2000年底发行的一期期刊上刊出了一篇题为《对阿司匹林这一发现再评估》的论述(6)。人们在看了这篇文章之后,谁都会觉得有点蹊跷:一.有关阿司匹林的开发,史料早有公论,缘何在该药发现百年之后,才对发现人提出质疑?而首先持有异议的不是拜耳药厂,也不是药厂的工作人员?二.这篇文章主要为当年在拜耳药厂、与Hoffmann同在药剂室工作的一位元化学博士,阿托尔?爱新格林(Arthur Eichengrün)进行辩护,试图为他正名。

  在这篇论述中,Sneader为Eichengrün辩护的主要论点有:

  1.在文章一开始,Sneader就认为Schmidt在1934年所下的注脚是在未经查实的基础上写成的,因而并不可靠。Schmidt在注脚中说,“Hoffmann当年曾经检查过好几种水杨酸衍生物”,而在实际上他只检查过乙酰水杨酸一种。Schmidt 把海因里希?德莱塞(Heinrich Dreser)于1899、1907和1918年的文章中所称的丙酰-,丁酰-,戊酰-,和苯酰-水杨酸衍生物与乙酰水杨酸混列为一并检查的样品,当然是一种失误。

  2. Eichengrün本人对上述注脚也不以为然,直到15年后,即1949年,才将憋在肚子里、闷了半个世纪的心里话吐露了出来。他在刊出的一篇题为《阿司匹林50年》的文章(3)中说:乙酰水杨酸的合成是Hoffmann在他的授意和指导下完成的,而在当时,前者并不瞭解这项工作的意图。在此之前5年,即1944年,当他还在纳粹集中营时,曾经写过一封信给拜耳药厂。信中用语和1949年那篇文章相似。信里还说,他的目的是想获得一种不像水杨酸钠那样常常伴有不良反应,如胃部刺激,恶心和耳鸣的药物。(此信现保存在拜耳药厂的档案室。)

  也是在那篇文章中披露出来的三件事,更让他伤心惨目。1941年,他在参观慕尼克德国博物馆时,在其主要入口处,就悬有一块“禁止非亚利安人入内”的大牌子。明眼人一看就会领悟到,这指的是像他这样的犹太人。在进入化学展区荣誉馆内后,他见到了两个相邻的展橱:一个放置有白色晶体的阿司匹林样品,小标牌上列印好的条词为“阿司匹林发明人Heinrich  Dreser  和Felix  Hoffmann”。在隔壁的一个展橱之内放置有乙酰纤维样品。这是他在1901—1920年期间开发出来的一系列专利产品,但是小标牌上只列印了品名,没有提及发明人的姓名。

  Eichengrün还就那写上两个人名的小标牌特别指出:“不论怎么说,Dreser与这一发现毫无关系!”然而,在慕尼克博物馆内,却把他抬举为阿司匹林首席发现人。

  经Sneader查证,Dreser是在1897年4月1日应聘到拜耳药厂工作的。据称,他在这一年曾经做过乙酰水杨酸的一些检查,但未见有他的实验记录。Hoffmann在起初,曾经寄希望于他的帮助,但随后不久,他对这项工作却搁置了18个月之久,直至1898年9月27日,他才又重新捡起了那5种水杨酸衍生物进行研究,而在其时,Eichengrün已经开始把乙酰水杨酸新药推上临床试验了。

  通过上述情节的简单介绍,可以看出,这是一起因种族偏见而导致的顶级学术腐败。涉案的三个人中,申诉方为在拜耳药厂药剂室工作的化学博士,Eichengrün,犹太人。他一生慑服于权势,以后又受纳粹的蹂躏,被关进集中营14个月,熬到1945年才获得苏军解放。此公生前深感抑郁不平,既不敢怒,又不敢随便坦陈心灵深处的思想,直到1949年底去世前,始向外界吐露真情,至今仍未被拜耳药厂赏识和认同。这一单方面的肚皮官司打了半个世纪,在科学史上实属罕见。他隐姓埋名,于1908年执意离开拜耳,前往柏林开工厂。要不是1947年在德国出版的三种著名医、药学杂志(7)(8)(9)上,在一片赞扬祝词中欢度他的八十寿辰时,谈出了真相,在进入21世纪的今天,还将会不为人们所知悉。

  在慕尼克德国博物馆中的阿司匹林小标牌上,Dreser之所以被列为首席发现人,显然与他的学术头衔、官职或地位有关。Dreser除有医学博士学位外,还兼有教授职称。当Eichengrün于1898年得出结论,认为乙酰水杨酸比所有其他化合物好,并在厂里召开的一次行政会议上提出要求做临床试验时,身为药理室主任的Dreser,竟然凭藉其拥有否决权的身份,错误地相信,该药对心脏有害,否决了Eichengrün的合理要求。

  但是,Eichengrün对乙酰水杨酸的止痛功效深信不疑。他以自身首先做了试验,证明无不良反应。随后,他私下把乙酰水杨酸给了他的同事,后者又秘密地伙同其他医生做了临床试验,结果令人非常鼓舞,罕见有耳鸣,止痛作用神速,抗风湿作用也十分明显。当他的那位同事写了一份报告给拜耳药厂,Dreser被要求下评语时,后者在报告上竟然写了这样的字句:“这是柏林人吹大牛的惯常作法,这一产品没有价值。”

  随之,Eichengrün又将药品送给好几个大诊所作临床试验。经过一位权威医生的临床验证,第一篇报告发表在德国著名的《医事报导》1899年4月号的期刊上。这位医生在最后指出,“经过药厂长久犹豫之后,我的成功经验使他们相信,能将阿司匹林投放市场!”

  Sneader似乎是近代科学史中一位不甘沉默的卫道者和义士。他赶在20世纪结束的前夕,把人们早已忘却了的、五、六十年以至整整一百年前的往事抖搂了出来,说个明白。这在我国当前制定科研工作道德规范之际,乃适时而又顺乎时政之举。

  读完Sneader这篇论著之后,不禁使人想起Hans  Zinsser(10)在他所着的《耗子、虱子和斑疹伤寒》一书中曾经说过(大意):拿破仑攻打莫斯科时,把失败归咎于瘟疫,但是如果打胜了,功劳则非他莫属。拜耳药厂成功开发出阿司匹林新药,把Dreser推举为首席发现人,既有当时德国国情的背景,也合乎拿破仑其时的心态。然而,拜耳药厂可能并不知道,Eichengrün竟然含恨在心,远离它去。由Elberfeld(拜耳药厂最初所在地)到Berlin(德国首都柏林),前后经历了半个世纪,仍然言犹在耳,实非始料所及吧!

  Eichengrün这桩冤案显然史无先例。除纳粹时期种族迫害和欧洲当时学术界唯权风尚外,如果他的申辩属实,拜耳药厂也无异议,仅仅凭他对Hoffmann的授意和指导,拥有发现人的光环是当之无愧的。理由是:一.Dreser虽身为药理室主任,学历也最高,有权有势。然而,他既未出主意,又未出劳力;相反,他曾从中作梗,何能被定为首席发现人?二. Hoffmann化学师是在Eichengrün的授意和指导下,于1897年8月10日合成成功第一批稳定的乙酰水杨酸。虽则他从未就发现阿司匹林一事发表过他自己的看法,但他确实出了劳力,又写了实验报告,理应分享部分成果。三.临床效果考核是在Eichengrün联系安排和推动下,得以顺利完成的,终于使阿司匹林于1899年被推向市场。四.此处还应该特别指出,当Schmidt(此人近年退休)发表论文时,正值纳粹于1933年就开始上台执政,而在彼时彼刻,有谁敢仗义执言,为Eichengrün撑腰说话、评功摆好?

  对个人在科研成果或产品研发中贡献的评定本非难事。课题组的成员对谁出了主意、谁出了劳力、谁出了主意又出了劳力,是心知肚明的。通过民主评议,就会一目了然,达成共识。但是在某些情况下,由于受到旧传统、旧观念的束缚,或因碍于情面,或因慑服于个人威望、甚至权势,尤当有人操纵时,就会引起纷争,造成不必要的混乱。总之,只要不涉及学术腐败问题,这类纷争还是易于排解的,绝不至于引发像顶级学术腐败那样几十年的积怨。

  出主意与出劳力是难以截然分开的两回事:前者以脑力劳动、出智慧为主,而后者则以体力劳动,勤快操作为主。由于两类劳动在量和质上存在千差万别,因而,人所表现出来的行为也各有不同。因此,在评定科研成果的工作中,不论怎样,应谨慎从事。人人应该秉持三公,即公平、公正和公开原则,恪守职业道德,这也就是科研工作者做人的底线。

  跋:现节选《参考消息》(2003年10月24日)引述美国《巴尔的摩太阳报》10月12日的一则报导如下:

  有一位叫彼得?阿格雷的医学博士在得悉荣获2003年诺贝尔化学奖后不久,向前来采访的记者和道贺的人们说,他不该得到这份荣誉;真正的工作是他实验室里年轻的研究人员完成的。他的工作只不过是熬熬咖啡和削削铅笔而已。然而,事实上,阿格雷摘取当年的桂冠是无可置辩、也是众望所归的。就连他的科研对手,也不得不承认,他的确应该拥有这一奖赏。

  由以上一段节录不难看出:这位学者诚实真挚,自谦而不自满,更不自傲。他不但品德高尚,操守出众,气度不凡,尤足称颂的是他对门下学子的推崇和器重,遵守师道,诲人不倦,力求他们发挥聪明才智,早日成材。由此可见,作为领衔一项科研工作的主事者,其职责不止是出主意、出智慧;同样重要的是发扬团队精神,在前人研究的基础上,通过课题组的通力合作,才能启动创造性事业的发展,实现突破性的发现,而阿格雷的成功秘诀即在于此。任何唯我独尊者,嫉贤妒能、乃至为了一己私利、蓄意陷害他人的人,必将会在最终受到历史的惩罚,自不待言。特此立跋备查,永志不忘。

  注释:

  1. 这是指笔者尚未发表的文稿《陈情表》:二 揭开旷古未闻的两起特大疫情的3个W—由2003年的SARS联想到1958年发生在四川温江的一次钩端螺旋体病的特大流行。

  2. 参阅2005年1月27日《参考消息》为“纪念波兰奥斯威辛集中营解放60周年举办寄托哀思的特别集会”的报导。

  3.拜耳公司(Bayer AG)系全球6大制药厂商之一。药厂的历史可以追溯到1863年,总部先是在Elberfeld,名称叫F.Bayer & Co., 也就是Eichengrün原先工作的地方。他后来在1908年离开这里去了柏林,自办工厂。1925年,拜耳药厂并入IG Fabenindustrie , 厂址也迁往Leverkusen ,但药厂名称仍沿用拜耳公司。

  4.夏尔?弗雷德里克?热拉尔(1816-1856),法国化学家,出生于斯德拉斯堡。他是阿司匹林的发明奠基人。1848年,他返回斯特拉斯堡大学,接替了路易?巴士德的位置。1853年,他合成出稳定的乙酰水杨酸盐,但至今仍默默无闻。据称,这可能是由于他对这项发明的治疗作用不感兴趣,没能继续做进一步的研究。但是,斯特拉斯堡大学的科学家们,于2003年11月13日,在该市植物园中种下一棵柳树,用以表示对热拉尔的深切怀念。详见2003年11月15日《参考消息》引自法新社斯特拉斯堡当日电。

  5.参见1999年3月7日《参考消息》引述伦敦泰晤士报2月22日的文章:《阿司匹林百年华诞》。文章说,早在西元前400年,希波克拉底就曾推荐用柳树皮的浸泡液来镇痛。1758年,英国人爱德华?斯通品尝到了白柳树皮的苦味,认为可能有和金鸡纳树的树皮一样的作用。于是,他在后来,用柳树皮的浸泡液对大约50名患者进行了治疗。结果发现,这种浸泡液对治疗发烧非常有效。当时,他并不知道,其中的有效成分是水杨苷,它可以很容易转化成为水杨酸。水杨酸和它的钠盐能缓解发烧症状和疼痛,但其副作用却不能令人满意。德国化学家卡尔?雅各?洛维格还发现这种酸的第二个来源是绣线菊(meadow sweet,拉丁语叫spiraea)。据称, aspirin一名的创意 ,来自于a代表acetyl(乙酰),spir代表spiraea ,in是药名的尾码。

  主要参考文献

  (1).何家栋: 需要的未必是事实.  《同舟共进》2004年 第3期 第24-26页.

  (2).陈廷祚: 以诗写史   中国微生态学杂志 19/5:封3,2007.

  (3).Eichengrün, A.: 50 Jahre  Aspirin. Pharmazie  4:582-4,1949.

  (4).Bayer Archiv :271/2.1  Personal data(个人档案) on Eichengrün. Dr A.Eichengrün. Aspirin,KZ Theresienstadt(集中营). 1944:2.

  (5). Schmidt,A.: Die industrielle Chemie in ihrer Bedeutung im Weltbildund Errinnerungen an ihren Aufbau. Berlin  De Greuter.1934:775.

  (6). Sneader,W.:The discovery of aspirin: a reappraisal.  British Medical Journal  321:1591-1594,2000. (这篇文章的中文摘要笔者曾以“百年功过 谁与评说”为题在2003-4-10《中国医药报》上刊出).

  (7). Stadlinger, H.:Gedenktage.Dr Ing et dr phil Arthur Eichengrün 80 Jahre . Pharmazie.  2 :383-4,1947.

  (8).Escales, E.: A. Eichengrün  80 Jahre.Kunstoffe.  37:180,1947. 

  (9).Bodenbender, H.G.: A.  Eichengrün zum  80 Geburtstag.Angewandte Chemie. 60:111-2,1948.

  (10).Zinsser,H.: Der Roman des Fleckfiebers: Ratten,L?use,Menschen und Weltgeschichte . Ring-Verlag ,Wien .1948.

  2005-1-28
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